682) 글리시파지 종양순환기학(Onco-Cardiology)과 한방치료(1): 한약의 심근보호 작용2020년 01월 09일그림: 항암제 투여나 흉부 방사선 조사는 심장에 손상을 주어(①), 심근손상에 의해 심장 기능의 저하나 심부전(cardiac insufficiency)를 일으킨다(②). 田七人蔘(전칠인삼)(③), 白花蛇舌草(백화사설초)(④), 枸杞子(구기자)(⑤), 甘草(감초)(⑥), 칸나비디올(CBD)(⑦), 2-디옥시-D-글루코스(2-DG)(⑧)은 항암제나 방사선 조사에 의한 심근손상을 줄일 수 있습니다. 한약의 生脈散(생맥산), 서플리먼트의 CoQ10, 밀크시슬(silymarin), 오메가3 다가불포화지방산(polyunsaturated fatty acid: PUFA) DHA/EPA도 심근손상에 대해 보호 작용을 나타내는 것으로 보고되었다(⑨).682) 종양순환기학과 한방치료(1): 한약의 심근보호 작용​【암 환자는 심혈관계 질환으로 인한 사망 위험이 높다】​미국 암 등록 데이터베이스를 분석한 결과, 암 환자 10명 중 1명이 심혈관계 질환으로 사망하는 것으로 보고되었습니다. 최근 다음과 같은 보고가 있습니다.​A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients(미국 암 환자에서 심혈관계 질환에 의한 사망 위험에 대한 인구 기반 연구) Eur Heart J. 2019 Dec 2140(48): 3889-3897.​이 연구는 암 등록 데이터베이스(Surveillance, Epidemiology and End Results: SEER)에서 1973~2012년에 암으로 진단된 환자 323만 4,256명을 특정하고 심혈관계 질환(심장병, 고혈압, 뇌 혈관 질환, 동맥경화, 대동맥류)에 의한 사망률을 해석했습니다. 그 결과, 암으로 인한 사망률은 38%였다 한편, 심혈관계 질환으로 인한 사망률은 11%였다. 심혈관계 질환 사망의 76%는 심장병에 의한 사망이었습니다.분석 대상으로 한 28종류의 암 중, 심혈관계 질환 사망률이 가장 높았던 것은 방광암(19%)이고, 이어서 후두암(17%), 전립선암(17%), 자궁암(16%), 대장암(14%), 유방암(12%) 순이었습니다. 심혈관계 질환 사망률보다 암 사망률이 높았던 암은 폐암, 간암, 뇌종양, 위암, 담낭암, 췌장암, 식도암, 난소암, 골수종 등의 침습성이 높고 치료 어려운 암이었습니다.또한 암 진단 시에 35세 미만인 환자에서 심혈관계 질환에 의한 사망 위험이 가장 높고, 암 진단 시에 55세 미만인 암 생존자에서는 미래의 심혈관계 질환 사망 위험이 일반인의 10배가 넘게 높았습니다. 또한 심혈관계 질환 사망 위험이 가장 높은 시기는 암 진단 후 1년이었습니다.그 요인으로는 암 진단 시점에서의 심혈관계 질환의 합병증이나 진단 후 적극적 치료(심장독성(Cardiotoxicity)이 높은 치료) 등을 들 수 있습니다. 심혈관 질환에 대해서는 암 치료를 행하기 전부터 시작하여 평생 계속하는 예방적 관리가 중요하고, 종양순환기학(Onco-Cardiology)의 중요성이 지적되었습니다.​【종양순환기학(Onco-cardiology)이란?】​종래, 종양학(Oncology)과 순환기학(Cardiology)은 가장 관련성이 적은 분야라고 생각되었습니다. 심장에는 악성 종양이 발생하지 않기 때문입니다. 호흡기과, 소화기과, 비뇨기과, 산부인과, 이비인후과, 뇌외과, 정형외과 등 대부분의 영역의 전문 영역에서, 악성 종양은 빈도가 높은 질병이기 때문에, 이 영역의 의사는 악성 종양(암과 육종)의 진료에 관여하고, 종양학의 지식이 필수합니다. 그러나 심장이나 큰 혈관에는 악성 종양이 발생하지 않기 때문에, 심장이나 대동맥이 대상인 순환기 전문가는 종양학 진료와 지식은 필요가 없었습니다. 그러나 최근 들어 “종양순환기학(Onco-cardiology)”이라는 전문 영역이 주목 받게 되었습니다.​암은 일본인의 사망 원인 제1위이며, 평생 이환율은 2명 중 1명으로 알려져 있습니다. 고령자에서는 순환기 질환에 의한 사망수가 많고, 암과 순환기 질환을 합병하는 환자가 증가하고 있습니다. 또한 암 치료의 진보에 의한, 암 환자의 예후는 크게 개선되고, 암 생존자(cancer survivor)의 수도 증가하고 있습니다.그러나 항암제의 대부분은 심장·혈관을 손상합니다. 따라서 특히, 고령자나 심혈관계 질환의 위험이 높은 환자에게 암 치료를 행한 경우, 높은 비율로 심부전을 발병하는 문제가 있습니다. 또한, 암 환자에게 혈전색전증(thromboembolism)이 많은 것은 옛날부터 알려져 있었지만, 최근의 항암제는 혈전색전증을 촉진하기 때문에, 암 환자가 치료 중에 혈전색전증으로 사망하는 경우도 많은 것으로 지적되었습니다.즉, 암 화학요법(항암제 치료)이나 방사선 치료로 인한 심혈관 합병증은, 암 환자나 암 생존자의 예후 및 QOL을 좌우하는 큰 요인이 되고 있으며, 순환기학 전문의의 전문적인 지원을 필요로 하는 경우가 늘고 있는 것입니다. 이러한 배경에서 암 전문의와 순환기 전문의의 협업 중요성을 인식하게 되고, 암과 순환기가 겹친 영역을 취급하는 새로운 임상 연구 분야로 종양순환기학(Onco-Cardiology)이 주장되었습니다.이 영역이 본격적으로 가동하기 시작한 것은 금세기에 들어 오면서부터, 최초의 전문 외래가 미국 텍사스주립대학 MD 앤더슨 암 센터 내에 개설된 것은 2000년이었습니다. 일본에서 동종의 외래 오사카 부립 성인병 센터(현재의 오사카 국제 암 센터)에서 처음 설치된 것은 2011년입니다. 또한 2014년부터 국립 암 연구 센터 중앙 병원, 오사카 국제 암 센터 등 6개 시설에 의한 일본 종양순환기학술 네트워크(J-OCEAN)에 의해 임상 연구와 기초 연구 등이 진행되어오고 그것을 더욱 발전시켜 2017년 12월에 일본 종양 순환기학회가 발족하였습니다.즉, 암과 순환기 진료의 융합을 목표로 하는 종양순환기학(Onco-cardiology)이라는 새로운 학문 영역이 태어난 것입니다.​【대부분의 항암제에 심장독성이 확인되었다】​항암제의 부작용으로는 백혈구와 혈소판이 감소하는 골수억제와, 구토와 설사 등의 소화기 독성이 잘 알려져 있지만, 기타 심장, 간, 신장, 폐, 신경계 등의 주요 장기에 손상을 초래할 수도 있습니다. 대부분의 항암제는 글리시파지 심장독성을 나타냅니다.암 치료가 심혈 관계에 미치는 영향은 다방면에 걸쳐, 심장기능 손상·심부전, 관상동맥 질환, 심장판막증, 부정맥, 고혈압, 혈전색전증, 말초동맥 질환, 폐 고혈압 등 거의 모든 순환기 질환의 발병 또는 악화 요인이 됩니다.암 치료에서 심장독성의 중요성은 1970년대에 독소루비신(아드리아마이신) 등의 안트라사이클린계 항암제에 의한 심근증(cardiomyopathy)의 보고에 의해 인식하게 되었습니다. 독소루비신에 의한 심장독성은 1) 투여 후 수 시간 이내에 발현하고, 가역성의 부정맥 등이 주체인 급성독성, 2) 투여 수 일에서 수 주 이내에 발현하는 심근염(myocarditis)과 심외막염(epicarditis) 등의 아급성독성 3) 투여 후 몇 주에서 몇 달 이상 지나서 발현하는 만성독성의 3종류로 분류됩니다.일반적으로, 독소루비신의 심장독성은 3번째의 만성독성을 말하며, 심근손상으로 인한 치명적인 울혈성심부전(congestive heart failure: CHF)을 초래하는 것으로 알려져 있습니다. 이와 같이, 투여 후 몇 달 이상 또는 1년 이상 경과하여 출현하는 심장독성이 보고된 것으로부터, 안트라사이클린계 항암제의 심장독성에 대한 관심이 커졌습니다.이 만성독성(심근증)는 독소루비신의 총 투여량이 많을수록 발병률이 높아집니다. 450mg/m2를 초과하면 발현 빈도가 높아지고, 1000mg/m2를 초과하면 50%에 달하는 것으로 알려져 있습니다. 울혈성심부전이 발현하면, 이뇨제와 디기탈리스 제제 등 치료에 대한 반응이 나쁘고, 사망률이 30~60%로 매우 높은 것으로 알려져 있습니다. 고령자나 심장병을 가지고 있거나, 왼쪽 가슴이나 종격(mediastinum)에 대한 방사선 조사와의 병용이나, 심장독성을 가진 다른 항암제와 병용할 경우에는 특히 심장독성에 대한 주의가 필요합니다.안트라사이클린계 항암제는 축적성으로 심근손상을 일으키므로, 투여량을 계획적으로 제한함으로써 그 발병을 크게 줄일 수 있게 되었습니다. 즉, 경험적으로 독소루비신은 500mg/m2가 누적 상한용량으로 되어 있습니다.심장독성을 나타내는 항암제로는 독소루비신(아드리아마이신) 등의 안트라사이클린계 항암제 외에, 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실(5-FU), 파클리탁셀, 허셉틴 등도 심장독성의 발현이 보고되었습니다. 세포독성이 강한 일반 항암제에 비해 표적치료제나 면역관문 억제제는 심장독성이 적다고 생각되고 있었습니다. 그러나 이러한 신약에서도 심장에 대한 부작용이 발생하는 것으로 밝혀졌습니다.HER2 수용체를 특이적으로 억제하는 항체의약품인 트라스트주맙(허셉틴)의 출현은, 증식성이 강하고 난치성인 HER2 양성 유방암의 예후를 현저히 개선했습니다. 그러나 HER2 수용체가 심근세포에도 존재하고 있기 때문에 투여 전에는 예상되지 않았던 심부전이 심각한 부작용으로 밝혀졌습니다.일반적으로, HER2 억제제(트라스트주맙(trastuzumab], 라파티닙(lapatinib), 퍼투주맙(pertuzumab) 등)에 의한 심장독성은 누적 투여량에 의존하지 않는 것으로 알려져 있습니다. 대부분이 가역성이지만, 불가역성으로 심장 기능 저하를 초래하는 경우도 있습니다.옵디보 (Opdivo) 또는 니볼루맙 (Nivolumab) 등의 면역관문 억제제는 많은 암에서 표준치료가 되었지만, 부작용으로 면역관련 부작용(immnune-related adverse events)이 다양한 장기에서 보고되고, 빈도는 낮지만 전격성심근염에 의한 사망사례의 보고도 있습니다.새로운 항암제가 출현하면 다시 새로운 작용에 맞춘 예상치 못한 심장독성이 나타날 가능성이 있고, 대부분의 항암제에서 심장에 대한 부작용이 문제가 되고 있습니다(그림 참조).그림: 대부분의 항암제 치료나 방사선 치료는 순환기계에 다양한 독성을 보이고, 심부전이나 고혈압, 허혈성 심장병이나 부정맥, 심막염과 판막증 등을 일으킨다.【암 생존자는 순환기 질환의 이환율이 높다】​암에서 회복한 환자(암 생존자)에 암 치료에서 상당한 시간을 거쳐 정맥혈전증(venous thrombosis)이 다발하는 것이나, 관상동맥 질환(coronary heart disease) 발생률이 높은 것으로 지적되었습니다. 최근 다음과 같은 보고가 있습니다.​Medium and long-term risks of specific cardiovascular diseases in survivors of 20 adult cancers: a population-based cohort study using multiple linked UK electronic health records databases(20종의 성인 암 생존자에서 특정 심혈관계 질환의 중장기 위험: 여러 링크된 영국의 전자건강기록 데이터베이스를 사용하는 집단 기반의 코호트 연구) Lancet. 2019 Sep 21394(10203): 1041-1054. 【요지】배경: 지난 수십 년간 암 생존율은 크게 개선됐지만, 암 생존자의 장기적인 심혈관계 질환 위험에 대한 우려가 있다. 그러나 예방 및 관리에 도움이 되는 광범위의 암 생존자에서 특정 심혈관계 질환의 위험에 관한 데이터는 거의 없다. 이 문제를 해결하기 위해 영국의 전자 건강 기록 데이터를 사용하여 검토하였다.방법: 이 집단 기반의 코호트 연구에서는, 영국의 1차의료 및 입원과 암 등록 데이터베이스와 연계하고 있는 UK Clinical Practice Research Datalink(CPRD GOLD)를 이용하여, 일반적인 20종류의 암에 대해서, 진단 후 12개월 시점에서 생존하고 있는 18세 이상의 서바이버(생존자), 연령이나 성별 등을 일치시킨 암 기왕력이 없는 대조군의 코호트를 특정하고, crude and adjusted Cox models을 사용하여 다양한 심혈관계 질환의 발병 위험을 비교하여, flexible parametric survival models을 사용하여 장기에 걸친 위험을 추정했다.결과: 1990년 1월 1일부터 2015년 12월 31일의 기간에서, 1년 이상의 추적 조사를 받은 암 환자 12만 6,120명과 대조군 환자 63만 144명이 특정되어, 제외 기준에 합치한 증례를 제외하고 암 생존자 그룹 10만 8,215 명과 대조군 52 만 3,541명이 주요 분석에 포함되었다. 정맥 혈전색전증의 위험은 20종류의 부위 특이적 암 중 18종류의 암 생존자에서 대조군에 비해 상승했다. 조정된 글리시파지 위험비는 전립선암 환자의 1.72(95% 신뢰 구간: 1.57~1.89)에서 췌장암 환자의 9.72(95% 신뢰 구간: 5.50-17.18)까지의 범위였다. 위험비는 시간이 지남에 따라 감소했지만, 진단 후 5년 이상 상승을 확인했다. 20종류의 암 중 10종의 암 생존자에서 심부전이나 심근증의 위험이 증가하는 것으로 확인되었다. 각각의 조정 위험비(95% 신뢰 구간)은 비호지킨 림프종 1.94(1.66~2.25), 백혈병 1.77(1.50~2.09), 다발성 골수종 3.29(2.59~4.18), 식도암 1.96(1.46~2.64), 폐암 1.82(1.52~2.17), 신장암 1.73(1.38~2.17), 난소암 1.59(1.19~2.12) 등이었다. 부정맥, 심막염, 관상동맥 질환, 뇌졸증 및 심장 판막증의 위험 상승도, 혈액 악성 종양을 포함한 여러 암에서 관찰되었다. 심부전 또는 심근증 및 정맥 혈전색전증의 위험비는 심혈관계 질환의 기왕력이 없는 환자와 젊은 환자에서 컸다. 그러나 절대적 초과 위험은 일반적으로 연령의 증가와 함께 커졌다. 이러한 결과의 위험 증가는 화학요법을 받은 환자에서 가장 현저하다고 생각되었다.고찰: 거의 모든 종류의 암 생존자는 일반 집단과 비교하여 1 개 이상의 심혈관계 질환의 중장기 위험이 증가하고, 암 종류에 따라 상당한 차이를 확인했다.​대표적인 암 20종에 대해 영국의 데이터베이스(UK Clinical Practice Research Datalink)를 이용한 암 생존자 10만 8,215 명에 대해, 나이·성별·진료의사를 매치시킨 52만 3,541명의 대조군에서 심혈관계 질환의 발생을 25년간 추적한 대규모 역학 연구입니다. 각각의 암에 대해 심혈관계 질환의 발생 비율을 산출하고 있습니다. 그 결과, 암 생존자의 대부분에서 암 부위별로 상당히 차이는 있지만, 일반 집단에 비해 심혈관계 질환의 중~장기 위험 증가가 확인되었다는 결과입니다.지난 수십 년간 암 생존율은 현저하게 개선되어 왔지만, 생존자의 장기적인 심혈관 위험에 대한 우려가 지적되고 있지만, 다양한 암 생존자에서 심혈관계 질환의 예방 또는 관리에 관한 증거가 부족했습니다. 이 연구에서 혈액, 식도, 폐, 신장, 난소 등의 암 생존자에서 심부전이나 심근증의 위험이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다.정맥 혈전색전증의 위험은 대조군과 비교하여 20 종류의 암 중 18종의 생존자 군에서 증가했습니다. 보정 위험비의 범위는 전립선암 환자의 1.72(95% 신뢰 구간: 1.57~1.89)에서 췌장암 환자의 9.72(95% 신뢰 구간: 5.50~17.18)에 걸쳐있었습니다. 위험비는 경시적으로 감소했지만, 진단 후 5년 이상 계속 증가했습니다. 부정맥(암 20종 중 8종), 심막염(데이터 완비 암 15종 중 8종), 관상동맥 질환(20종 중 5종), 뇌졸중(20종 중 5종), 심장 판막증(데이터 완비된 18종 중 3종)의 위험 증가도 확인되었습니다. 심부전 또는 심근증 및 정맥 혈전색전증의 위험비는 심혈관계 질환의 병력이 없는 환자와 젊은 환자에서 높은 결과였습니다. 그러나 절대초과 위험은 연령의 증가에 따라 점차 증가하고 이러한 위험 증가는 화학요법을 받은 환자에서 가장 현저했습니다.​【유방암 항암제 치료나 방사선 치료가 심혈관계 질환의 위험을 높이고 있다】​유방암 항암 치료에서는 독소루비신(아드리아마이신) 등의 안트라사이클린계 항암제 및 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 플루오로우라실, HER2 억제제(허셉틴 등) 등 심장독성을 나타내는 항암제가 많이 사용되고 있습니다.AC 요법(독소루비신 + 시클로포스파미드 요법)은 유방암 환자에 대해 행하는 표준 항암제 치료입니다. 선행화학요법과 수술 후 보조화학요법 중에서도 사용되고 있습니다. 독소루비신(아드리아마이신)과 시클로포스파미드(엔독산)는 1일째(Day 1)에 투여하고, 2~21일에는 휴약합니다. 보통 1회 투여량은 독소루비신은 60mg/m2, 시클로포스파미드는 600mg/m2입니다. 60mg/m2는 체표면적 1m2당 60mg라는 의미합니다. 3주 간격으로 보통 4회 투여합니다. 4회 투여로 독소루비신의 총 투여량은 240mg/m2, 시클로포스파미드는 2400mg/m2입니다.EC 요법(에피루비신/시클로포스파미드 병용 요법)와 CEF 요법(시클로포스파미드/에피루비신/플루오로우라실 병용 요법)도 유방암 항암제 치료로 사용됩니다. EC 요법에서는 1회에 에피루비신 100mg/m2, 시클로포스파미드 600 mg/m2을 3주 간격 투여, 4~6 코스 반복합니다. 따라서, 에피루비신의 총 투여량은 400~600 mg/m2입니다. CEF 치료는 1회 투여량이 시클로포스파미드 500mg/m2, 에피루비신 100mg/m2, 플루오로우라실 500mg/m2로 3주 간격 투여로 4~6 코스 반복됩니다. 따라서, 에피루비신의 총 투여량은 400~600 mg/m2입니다.또한 수술 후 방사선 치료(왼쪽 가슴)는 심장의 조사도 일어나고 이것이 심근손상이나 혈관 손상의 원인이 되고 있습니다. 일반적으로 유방 보존 수술 후의 방사선 치료의 총 선량은 50그레이(Gy) 정도입니다. 이처럼 유방암 항암 치료와 방사선 치료는 심장에 손상이 발생하기 쉽다고 말할 수 있습니다.미국 심장 협회(American Heart Association)는 유방암 치료와 심혈관계 질환의 관계에 대해 새로운 과학적 성명(Scientific Statement)을 정리하여 Circulation(2018년 2월 1일 온라인 판)에 발표하였습니다. 이 성명에서는 미국에서는 유방암 환자 332만 명에 대해 심혈관계 질환이 있는 여성은 4,780만명으로 추정하고 있습니다. 또한 유방암의 조기 발견과 치료의 개선을 통해 심혈관계 질환을 합병하면서 장기 생존을 계속하는 유방암 생존자가 증가했지만, 65세 이상 고령 생존자는 유방암보다도 심혈관계 질환으로 사망하는 사람이 많다고 말하고 있습니다. 따라서 암 치료 중 및 치료 후에 심혈관 위험 인자를 적절히 관리하는 것이 중요하다고 경고하고 있습니다.즉, 치료중인 유방암 환자 및 암 생존자는 치료 중 심장독성을 인식해야 한다고 주의를 환기하고 있습니다.안트라사이클린계약, 알킬화제, 호르몬 요법 약, HER2 표적치료제 글리시파지 등은 심부전을 일으킬 수 있습니다. 그 외에도 방사선 요법에 의한 관상동맥 질환, 대사 길항제(플루오로우라실, 카페시타빈)에 의한 관상동맥 경련, 탁산계 약(파클리탁셀, 도세탁셀)에 의한 서맥, 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4/6 억제제에 의한 QT연장 등 부작용이 지적되었습니다. 따라서 이 성명에서는 “유방암 치료 중 심장독성 모니터링, 예방, 관리가 매우 중요하며, 치료 후에도 장기에 걸쳐 지발성 심장독성의 모니터링이 필요하다”고 지적하고 있습니다.이 성명에서는 심장기능 손상의 위험을 상승시키는 유방암 치료로는 다음을 들 수 있습니다.1) 고용량의 안트라사이클린계 약제에 의한 치료: 250mg/m2 이상의 독소루비신 또는 600mg/m2 이상의 에피루비신2) 심장이 조사 범위에 들어가는 고선량의 방사선 치료: 30Gy 이상의 방사선 요법3) 연속 치료: 저용량의 안트라사이클린계 약제에 의한 치료(250mg/m2 미만의 독소루비신 또는 600mg/m2 미만의 에피루비신) 및 그 후속 trastuzumab(허셉틴)에 의한 치료 병용 요법: 저용량의 안트라사이클린계 약제에 의한 치료(250mg/m2 미만의 독소루비신 또는 600mg/m2 미만의 에피루비신)과 조사 범위 내 심장이 들어가는 저선량의 방사선 치료(30Gy 이하)의 병용즉, 유방암 치료에서 표준으로 널리 행해지고 있는 수준의 항암제 치료나 방사선 치료는 심장에 매우 독성이 있다고 말할 수 있습니다. 안트라사이클린계 항암제(독소루비신 및 에피루비신)뿐만 아니라 허셉틴과 시클로포스파미드와 방사선 치료가 더 해지면 더욱 심혈관 손상의 위험이 높아집니다.보조화학요법이나 방사선 치료는 유방암 재발 예방에는 유효하지만, 장기적으로 심혈관계 질환의 위험을 높이는 것은 확실합니다. 심혈관계 질환의 위험을 줄일 방법을 병용하는 것도 중요하다고 말할 수 있습니다. 한약이나 서플리먼트를 사용한 암 보완요법에서도 순환기계의 독성을 완화하는 방법이 앞으로 중요하다고 생각합니다.그림: 유방암의 치료에 사용되는 항암제는 심장에 독성이 있는 것이 많다. 왼쪽 유방 방사선 조사는 심장이 방사선에 의한 손상을 받을 가능성도 있다. 65세 이상 고령 생존자는 유방암보다 심혈관계 질환으로 사망하는 사람이 많은 것으로 지적되었다. 미국 심장 협회(American Heart Association)는 유방암 환자는 치료에 따른 심장독성을 인식해야 한다고 주의를 환기하고 있다.【한방치료는 독소루비신의 심근손상을 완화한다】​전술한 바와 같이, 항암제 치료에 의한 심근손상은 특히 유방암 환자에서 문제가 되고 있습니다. 심근독성이 있는 항암제가 많이 사용되고 왼쪽 유방의 경우는 방사선 치료에도 영향을 받고, 치료 후 유방암 생존자의 수가 많은 것도 유방암은 비교적 예후가 좋기 때문에 치료 후 장기간 생존하기 때문에, 만기 후유증으로 심장질환의 발병이 문제가 되는 것입니다. 유방암 환자의 독소루비신에 의한 울혈성심부전의 발병 위험을 한방치료가 저하 시킨다는 보고가 있습니다.​Traditional Chinese medicine is associated with a decreased risk of heart failure in breast cancer patients receiving doxorubicin treatment(중국 전통의학의 한약은 독소루비신 치료를 받고 있는 유방암 환자의 심부전 위험 감소와 관련하고 있다) J Ethnopharmacol. 2019 Jan 30229: 15-21.【요지】전통의학과의 관련성: 독소루비신 치료를 받은 유방암 환자에게 심혈관계 질환은 중요한 관심사이다. 중국 전통의학 중 중의약(한약)은 유방암 환자에 대한 보완요법으로 제공되고 있으며, 대만 의료의 중요한 요소이다. 그러나 한약 사용 패턴과 유방암 환자에서 효과의 관련성은 명확하지 않다.재료 및 방법: 대만에서 1997년부터 2010년의 기간에 걸쳐 수집된 데이터의 샘플에서 한약 치료를 받은 24,457명의 유방암 환자와 한방치료를 받지 않은 24,457명의 유방암 환자를 추출하였다. 모든 등록 환자는 독소루비신 화학요법을 받고 있었다. 이러한 환자는 나이, 치료 시작시기, 다른 질환의 합병 상황, 허셉틴과 타목시펜 치료에 맞게 1:1 쌍으로 선택했다. 울혈성심부전의 누적 발생률을 두 그룹간에 비교하여 regression hazard model을 이용하여 울혈성심부전의 위험을 평가했다.결과: 한약 비사용 그룹과 비교한 한약 병용 그룹에서 울혈성심부전의 발병 위험의 위험비는 연령, 허셉틴, 타목시펜, 당뇨병 약, 심혈관 약 스타틴과 병존 질환에 대해 조정 후에서 0.68(95% 신뢰구간 ϐ.62~0.76, p <0.0001)이었다. 또한 한약을 병용하지 않는 그룹에 비해 白花蛇舌草(백화사설초) 사용 그룹의 울혈성심부전의 발병 위험 조정 위험비는 0.29(95% 신뢰구간: 0.15~0.56, p ϐ.0002)였다.결론: 한약 치료를 병용하면 방사선 요법의 병용 여부에 관계없이, 일반 화학요법을 받은 유방암 환자의 울혈성심부전의 발생률이 유의하게 감소했다.​이 연구는 이른바 대만 의료 빅 데이터를 분석한 것입니다. 대만의 의료제도는 “전국민건강보험(National Health Insurance)”이라는 대만 정부가 관리하는 시스템으로, 전 국민을 가입 대상으로 한 완전한 사회보험 제도입니다. 건강 보험증은 IC 카드로, 의료사무의 전자 시스템화가 진행되고 있으며, 온라인 결제 비율은 2006년 99.98%에 달하고 있습니다. 이러한 상황에서, 대만에서는 국민 전체의 의료 정보(나이, 성별, 병명, 치료 내용 등)가 데이터베이스화되어 있습니다. 이 “전국민건강보험 연구 데이터베이스”를 사용한 역학 연구가 대만에서 많이 발표되고 있습니다.대만의 전민​​건강보험에서는 암 환자는 서양의학의 표준치료뿐만 아니라 중의학 치료(한방치료)도 보험이 적용되고, 그 보험청구 정보가 데이터베이스화되어 있습니다. 따라서 한방치료를 받은 암 환자와 한방치료를 받지 않은 암 환자에서 생존율과 글리시파지 생존기간의 비교도 가능하게 되었습니다. 사용된 한약재의 내용도 분석할 수 있습니다.대만의 암 치료에 있어서 중의약 치료 실태에 대해 많은 보고가 있습니다. 이 연구에서 한방치료를 받은 암 환자는 한방치료를 받지 않은 암 환자보다 부작용이 적고 생존율이 높은 것으로 보고되었습니다.위험비라는 것은 추적기간을 고려한 위험의 비율입니다. 이 논문의 위험은 울혈성심부전의 발생률입니다. 이 보고에서 한약 비사용 그룹에 대한 한약 사용 그룹의 울혈성심부전의 발생률의 위험비가 0.68이라는 것은, 추적기간 동안에 한약을 복용 한 암 환자는 한약을 복용하지 않은 암 환자에 비해 울혈성심부전의 발생률이 32% 감소했다는 의미입니다. 95% 신뢰구간이라는 것은 만일 같은 시험을 100번 했을 경우에 95번은 이 값의 폭에 들어 간다는 의미입니다. 95% 신뢰구간이 0.62~0.76이라는 것은 같은 시험을 100회 행하면 95회는 위험비가 0.62~0.76 사이에 들어가는 것을 의미합니다.이 연구에서는 白花蛇舌草(백화사설초)를 복용한 그룹의 울혈성심부전 발병 위험 조정 위험비는 0.29(95% 신뢰구간: 0.15~0.56)라는 결과를 보고하였습니다. 白花蛇舌草(백화사설초)는 암 한방치료에서 가장 사용 빈도가 높은 생약의 하나입니다. 다양한 항암 작용이 있고, 항암제 치료와 병용하여 반응율을 높이거나 생존율을 높이는 효과가 많이 보고되었습니다. 또한 이 논문에서는 白花蛇舌草를 이용한 한약은 항암제에 의한 심근손상의 경감에도 효과를 기대할 수 있는 것을 밝히고 있습니다. 유방암뿐만 아니라 많은 암의 항암 치료에 白花蛇舌草를 많이 이용한 한방치료를 적극적으로 행할 근거가 된다고 생각합니다.쥐를 사용한 실험에서 다음과 같은 보고가 있습니다.​Protective effect of Sheng-Mai Yin, a traditional Chinese preparation, against doxorubicin-induced cardiac toxicity in rats(쥐에서 독소루비신 유발성 심장독성에 대한 중국 전통 처방인 生脈飮(생맥음)의 보호 작용) BMC Complement Altern Med. 2016: 16: 61.이 연구에서는 생체 내(in vivo)에서의 독소루비신 유발성 심장독성에 대한 한방 처방임 生脈飮(생맥음)의 심장 보호를 검토하였습니다. 쥐에 2주 동안 6번의 주사로 독소루비신(2.5mg/kg)을 주사하고, 生脈飮(생맥음)은 1일 8.35, 16.7 및 33.4 g/kg 또는 16.7 g/kg을 1일 2회 용량으로, 독소루비신 투여의 같은 기간에 2주간 걸쳐 위장 내 투여하였습니다.그 결과, 生脈飮(생맥음)의 투여는 독소루비신 투여로 증가하는 B형 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP)을 감소하는 등 심근손상을 완화하고, 심장의 섬유화를 억제하여 심장 기능을 유지하는 효과가 확인되었습니다. 즉, 生脈飮(생맥음)은 독소루비신에 의해 유도된 심근손상과 섬유화를 억제하고 심장 기능을 보호하는 작용이 있다는 결과입니다.生脈飮(생맥음)(또는 生脈散)은 人蔘(인삼)·麥門冬(맥문동)·五味子(오미자)의 3종류로 구성된 한약입니다. 탕약으로 한 경우가 生脈飮(생맥음), 분말로 한 경우가 生脈散(생맥산)이라고 합니다. 滋潤(자윤: 자양이되는)작용이 있는 補氣藥(보기약: 인삼)과 滋陰藥(자음약: 맥문동·오미자)을 조합하여 체액 부족과 체력 저하가 있을 때 사용하는 氣陰雙補(기음쌍보)의 기본 방제입니다. 구성 생약의 3약제 모두 강심·중추 흥분에 작용, 탈수를 방지하는 동시에, 원기를 붙여 저항력을 강화하는 효과가 있습니다. 다양한 병태에서 氣陰兩虛(기음양허)의 기본으로 사용되거나, 많은 한약재에 배합되어 있습니다. 한방치료에서도 체력이나 심장 기능 저하가 있을 때는 人蔘(인삼)·麥門冬(맥문동)·五味子(오미자)를 잘 배합합니다.​【전칠인삼 사포닌의 심근보호 작용】​田七人蔘(전칠인삼)(三七人蔘이라고도 함)은 두릅나무과 삼칠인삼(Panax notoginseng)의 뿌리로, 인삼의 한 계통입니다. 전칠인삼은 혈관이나 심장이나 간에 효과가 있습니다.간세포 보호 작용과 장애를 받은 간세포의 재생을 촉진하는 효과가 있기 때문에 간 기능 손상에 사용됩니다. 또한 지혈작용이 있으므로, 각혈, 토혈, 혈변 등 출혈이 있는 경우에 사용됩니다.전통적 또는 경험적으로, 전칠인삼은 심장 기능을 좋게 하고, 심장 근육의 손상에 대해 보호 작용을 나타내는 것은 잘 알려져 있습니다. 심근경색이나 협심증의 치료에 전칠인삼이 이용되고 있습니다.그림: 전칠인삼은 간세포 보호 작용과 장애를 받은 간세포의 재생을 촉진하는 효과가 있기 때문에 간 기능 손상에 사용된다(①). 동맥경화를 억제하고(②), 혈액순환을 좋게 하기 때문에, 허혈성 심장병과 고혈압에 사용된다(③). 지혈 작용이 있으므로, 각혈, 토혈, 혈변 등 출혈에 사용된다(④). 심장 기능을 좋게 하고, 심장 근육의 손상에 대해 보호 작용을 나타내므로, 심근경색이나 협심증의 치료에 사용된다(⑤).또한 항암제에 의한 심장 손상에 대하여 전칠인삼 사포닌이 보호 작용을 나타내는 동물실험 연구결과가 보고되었습니다.​Protective effect of saponins from Panax notoginseng against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice(마우스에서 독소루비신 유발성 심근손상에 대한 전칠인삼 사포닌의 보호 작용) Planta Med. 2008 Feb74(3): 203-9.​많은 식물에 함유된 화학 성분에 사포닌(saponin)이라는 물질이 있습니다. 사포닌이라는 것은 본래는 물에 섞어 흔들면, 비누처럼 지속성의 거품이 생기는 화합물 그룹에 붙여진 명칭입니다. 사포닌이 거품은 계면 활성제로서의 성질을 가지기 때문입니다.사포닌은 구조적으로 트리테르펜(triterpene)이나 스테로이드에 당이 결합한 배당체의 일종입니다. 사포닌은 식물과 극피 동물(해삼과 불가사리) 밖에 존재하지 않습니다. 극피동물 이외의 동물에는 존재하지 않습니다(해삼 사포닌에 대해서는 466화 참조).당 부분은 수산기가 많고 친수성인 반면, 비당 부분(트리테르펜이나 스테로이드)는 소수성의 성질을 가지고 있습니다. 즉, 동일 분자 내에 친수성과 소수성이라는 양극단의 성질을 띤 부분 구조가 공존하고 있는 것으로 되고, 구조적 특징이 완화된 계면활성 글리시파지 유사 작용을 합니다.한약에 사용되는 생약에는 사포닌을 함유하는 것이 많이 있습니다. 특히 계면활성 작용을 이용한 거담제(도라지, 세네가 등)이 잘 알려져 있지만, 그 외에도 다양한 약리 작용을 나타내는 것으로 알려져 있습니다.예를 들어, 柴胡(시호)에 함유된 사이코사포닌(saikosaponin)은 간 손상 개선 작용·항염증 작용·항알레르기 작용·지질대사 개선 작용·항스트레스 작용·항위궤양 작용·항종양 작용·인터페론 유도 작용 등 다양한 약리 작용이 보고되었습니다.또한 人蔘(고려인삼)에 들어있는 인삼 사포닌(ginseng saponin)은 자양강장 작용, 면역증강 작용, 정신·신경계와 내분비계에 대한 작용 등 다양한 생리 작용이 보고되었습니다.甘草(감초)에 함유된 글리시리진(glycyrrhizin)도 사포닌의 일종입니다. 사포닌은 수용성이기 때문에 한방 처방 등의 탕약의 경구 투여로는 장관에서의 흡수율이 낮지만, 사이코사포닌이나 인삼사포닌 등은 동물실험에서 상당한 혈중 농도에 도달하는 것으로 보고되었습니다.이 논문에서는 심근손상을 일으키는 항암제 독소루비신에 의한 심장독성에 대한 전칠인삼 사포닌에 의한 심장 보호 작용과 독소루비신의 항암 작용에 대한 영향을 마우스를 이용하여 검토하고 있습니다.독소루비신 투여 전에 전칠인삼 사포닌을 전 투여하면, 심장 수축 기능이나 혈청 LDH 및 CK 수치, 심장 조직의 손상, 심근 조직에 대한 항산화 효소 활성 등 모든 지표에서 심근보호 작용 확인되었습니다. 전칠인삼 사포닌은 암세포에 대한 독소루비신의 증식 억제 작용을 약화시키게 하는 작용은 확인되지 않았습니다. 이러한 결과는 전칠인삼 사포닌이 독소루비신의 항종양 효과를 약화시키지 않고 부작용(심장 장애)을 완화하는 효과가 있음을 보여주고 있습니다.또한 방사선 치료에 대해서도 항종양 효과를 저하시키지 않고, 부작용을 완화하는 것으로 보고되었습니다.​Sensitization of a tumor, but not normal tissue, to the cytotoxic effect of ionizing radiation using Panax notoginseng extract(전칠인삼 추출물은 암세포의 전리 방사선에 대한 세포독성 효과에 대한 감수성을 높이지만 정상 조직에 대해서는 독성을 높이지 않는다) Am J Chin Med. 200129(3-4): 517-24.​이 논문에서는 마우스에서 실험적인 종양(KHT 육종)의 방사선 조사에 대한 전칠인삼 추출물 및 정제 사포닌(진세노사이드 Rb1)의 감작(sensitization) 효과를 검토하고, 정상 조직(골수)에 대한 영향과 비교합니다. 그 결과, 전칠인삼 추출물 및 전칠인삼 사포닌은 암세포의 방사선 감수성을 높이고, 정상세포에 대한 독성은 높이지 않는다는 결과를 보고하였습니다. 전칠인삼은 항암제 치료나 방사선 치료의 부작용을 줄이고 항종양 효과를 높인다고 말할 수 있습니다.​【독소루비신의 심장독성을 줄이는 서플리먼트와 생약】​독소루비신(아드리아마이신)의 심장독성을 완화하는 서플리먼트로 코엔자임 Q10(CoQ10)가 알려져 있습니다. CoQ10은 항산화 작용이 있고, 옛날에는 심부전 치료제로 사용되었으며, 독소루비신의 심장손상으로부터 보호하는 작용이 보고되었습니다.유럽에서 사용되는 허브의 밀크시슬(silymarin)도 독소루비신의 심장독성을 완화하는 효과가 보고되었습니다.생선 기름에 들어있는 도코사헥산엔산(DHA)과 에이코사펜타엔산(EPA)이 항암제에 의한 심장독성을 완화하는 효과가 보고되었습니다. 다음과 같은 보고가 있습니다.​Protective Effects of ω-3 PUFA in Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: A Critical Review(안트라 사이클린 유발성 심장독성에서 ω-3계 다가불포화지방산의 보호 효과: Critical Review) Int J Mol Sci.2017 Dec 12 18(12) pii: E2689. doi: 10.3390/ijms18122689.​ω-3계 다가불포화지방산이 암이나 심혈관계 질환 등 많은 질병의 예방과 치료에 효과적가 있는 것을 많은 기초 연구 및 임상시험에 보여주고 있습니다. 또한 항암제 치료에 의한 심기능 손상 및 울혈성심부전 등의 심혈관계 부작용을 ω-3 다가불포화지방산이 예방하는 작용이 보고되었습니다. 즉, 항암제 치료 중에 음식이나 서플리먼트로 DHA와 EPA와 같은 ω-3계 다가불포화지방산을 섭취하는 것은 심장독성이나 울혈성심부전의 발병 예방에 도움이 될 가능성이 시사되었습니다.생약 중에도 항산화 작용과 세포보호 작용에 의해 항암제에 의한 장기 손상으로부터 보호하는 효과를 가진 것이 보고되었습니다. 독소루비신의 심장독성에 대한 생약의 보호 작용을 마우스와 쥐를 이용한 동물실험에서 검토한 연구가 일부 보고되었습니다. 이러한 동물실험에서 전술한 전칠인삼(田七人蔘) 외에, 當歸(당귀), 枸杞子(구기자), 甘草(감초)는 동물실험 등에서 독소루비신의 심장손상을 완화하는 효과가 있는 것으로 보고되었습니다.當歸(당귀): 당귀는 미나리과의 당귀 또는 기타 근연종의 뿌리입니다. 혈관 확장 및 혈액 순환 촉진하여 몸을 따뜻하게 하는 효과가 있고 오한을 개선합니다. 보혈 작용이 있고, 체력이 떨어지거나 빈혈이나 피부 건조를 완화하는 효과가 있습니다. 부인과 영역의 주된 약이며, 빈혈, 냉증, 생리통, 생리 불순 등의 치료에 사용됩니다.또한 심장병이나 뇌 혈관 질환의 치료에도 사용되고 있습니다. 마우스를 사용한 실험에서 독소루비신의 심장손상을 완화하는 효과가 보고되었습니다.​Angelica sinensis: a novel adjunct to prevent doxorubicin-induced chronic cardiotoxicity(당귀: 독소루비신에 의한 만성 심장독성을 예방하는 새로운 보조 요법) Basic Clin Pharmacol Toxicol. 101: 421-426, 2007​마우스에 당귀 열수 추출물(15g/kg)을 4주간 매일 경구 투여하였습니다. 그 후에 독소루비신은 15mg/kg의 정맥 주사를 일주일에 1회 투여하였습니다. 독소루비신의 누적 투여량이 60mg/kg가 되면, 사망, 심전도에서 QT 연장이나 심박수 감소, 심근세포의 항산화 활성의 저하, 혈청 AST 수치 상승이 생깁니다. 독소루비신을 투여하기 전에 당귀 추출물을 4주 전에 투여해 두면, 사망률을 유의하게 감소시키고, 심장 기능을 좋게 하고, 혈청 AST를 낮추고 심근세포의 항산화 활성을 글리시파지 정상화하고, 부정맥을 줄이고 심장의 전도계 이상을 정상화하는 것을 보여주고 있습니다. 그러나 당귀 추출물의 투여는 독소루비신의 항종양 활성을 방해하지 않았습니다.이상의 결과로부터, 당귀 추출물은 독소루비신에 의한 심근세포의 산화손상에 대해 심근세포 보호 작용을 나타내며, 독소루비신에 의한 항암제 치료의 부작용 완화를 위한 새로운 치료법이 될 것이라고 말하고 있습니다.枸杞子(구기자): 가지과의 구기자 열매로, 피로 회복과 노화 방지에 효과가 있으며, 민간 약으로 옛날로부터 불로장생의 약으로 이용되고 있습니다. 구미에서도, 구기자 열매는 매우 강한 항산화 작용과 노화방지 작용을 하는 식품으로 인기가 있습니다.​Protective effect of Lycium barbarum on doxorubicin-induced cardiotoxicity(독소루비신의 심장독성에 대한 구기자 보호 효과) Phytother Res. 21: 1020-1024, 2007​이 논문에서는 쥐를 이용하여 독소루비신을 5mg/kg 정맥 주사로 주 1회, 3주간 투여하는 실험으로, 38%의 쥐가 죽었으나, 구기자 열매를 25mg/kg 매일 섭취시킴으로써 치사율은 13%로 감소하고 심장 기능의 손상도 현저하게 떨어졌습니다. 독소루비신의 항종양 효과를 방해 작용은 확인되지 않았습니다.甘草(감초): 감초의 심장 보호 작용이 보고되었습니다.​Cardioprotective effects of Glycyrrhiza uralensis extract against doxorubicin-induced toxicity(독소루비신 유도성 독성에 대한 감초 추출물의 심근보호 작용) Int J Toxicol.2011 Mar30(2): 181-9.​이 보고에서는 마우스에 독소루비신(20mg/kg)를 1회 복강 투여하여 심근손상을 유도하였습니다. 독소루비신을 투여하면 심근세포의 일탈효소의 젖산 탈수소효소(LDH)와 크레아틴·키나아제의 동질효소(CK-MB)의 혈중 값이 상승합니다. 이 실험에서, 감초 추출물(100mg/kg)을 8일간 경구 투여하면 LDH와 CK-MB의 상승이 현저하게 억제되었습니다. 즉, 감초 추출물이 독소루비신에 의한 심근손상을 저지했다는 결과입니다. 감초 추출물의 투여에 의해 독소루비신의 항종양 활성은 방해되지 않았습니다.甘草(감초)는 우랄 지방, 시베리아, 몽골, 중국 북부에 분포하는 콩과의 다년생 감초(Glycyrrhiza uralensis) 및 동속 식물의 뿌리 및 뿌리 줄기를 사용합니다. 감초는 한약 중에서 가장 많이 배합되고, 다른 약의 효능을 높이거나 독성을 완화하는 작용이 있습니다. “百藥(백약)의 독을 푼다”라고 하며, 다른 생약의 자극성이나 독성을 완화하는 목적으로도 배합됩니다.감초를 다량으로 복용하면 부종, 고혈압, 저칼륨 혈증 등의 가성알도스테론증(pseudohyperaldosteronism)이나 근위축증(myopathy)의 부작용이 나옵니다. 그렇기 때문에 1일 용량은 1~3g 정도를 사용합니다. 생(生) 감초는 항염증 작용과 해독 작용이 강하고, 볶은 炙甘草(자감초)로 하면 補氣(보기) 작용이 강해집니다. 따라서 탕약의 경우에는 염증이나 화농증에는 생 감초를 이용하고, 체력 저하와 위장 기능의 저하에는 자감초를 사용한다는 구분을 하고 있습니다.이상의 연구는 동물실험이기 때문에, 인간의 경우에는 어느 정도 효과가 있는지는 아직 알 수 없습니다. 그러나 항산화 작용과 세포보호 작용이 있어 심장병에 경험적으로 사용되어 온 생약이 동물실험에서 독소루비신의 심장 손상을 완화하고 사망률을 저하시키고 있기 때문에, 인간에서도 효과를 기대할 수 있습니다.독소루비신뿐만 아니라 심근손상을 일으키기 쉬운 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 허셉틴 등의 항암제 치료에 田七人蔘(전칠인삼), 當歸(당귀), 枸杞子(구기자), 甘草(감초)를 포함한 한약을 병용하는 것이 유용성이 있다고 생각합니다. 또한 위의 白花蛇舌草(백화사설초) 生脈飮(생맥음)에 함유된 人蔘(인삼)·麥門冬(맥문동)·五味子(오미자)의 배합도 효과를 높입니다.【2-디옥시-D-글루코스(2-DG)의 심근보호 작용】암세포는 정상세포보다 글루코스(포도당)의 섭취가 많고, ATP 생성과 세포 분열하기 위해 물질 합성에 대량의 포도당을 필요로 하고 있습니다. 따라서 포도당의 섭취와 이용을 막으면, ATP 생성 및 물질 합성이 저하되고, 항암제나 방사선 치료의 효과가 높아집니다. 2-디옥시-D-글루코스(2-DG)은 글루코스(포도당)의 2위의 OH를 H로 변환한 포도당 유사체입니다(그림 참조).암세포는 포도당 수송체를 많이 발현하고 있기 때문에, 2-디옥시-D-글루코스(2-DG)도 많이 섭취합니다. 섭취되어도 해당과정에서 대사되지 않기 때문에, 2-DG을 많이 섭취한 암세포는 포도당 대사의 억제 작용이 현저히 나타납니다. 배양세포를 이용한 실험과 동물에 암세포를 이식한 동물실험에서 2-DG를 투여하면 항암제나 방사선 치료의 치료 효과가 높아지는 것이 많은 실험에서는 확인되었습니다.또한 동물실험에서 2-DG가 뇌와 심장에 대한 항암제나 방사선의 손상을 완화하는 작용이 확인되었습니다. 그 작용 메커니즘에 대해서는 아직 충분히 해명되어 있지 않지만, AMP-활성 단백질 인산화효소(AMPK: AMP-activated protein kinase)의 활성화와 오토파지의 억제 등 여러 메커니즘이 시사되고 있습니다. 다음과 같은 논문이 있습니다.​Caloric restriction mimetic 2-deoxyglucose antagonizes doxorubicin-induced cardiomyocyte death by multiple mechanisms(칼로리 제한과 같은 작용이 있는 2-디옥시글루코스는 독소루비신에 의한 심근세포 사멸을 여러 메커니즘으로 저지한다) J Biol Chem. 2011 Jun 24 286(25): 21993-2006. 【요지】식사의 칼로리 섭취를 줄이는 칼로리 제한이 심혈관계 건강 상태를 좋게 하는 것으로 알려져 있다. 포도당 유사체 2-디옥시-D-글루코스는 칼로리 제한과 같은 작용을 나타내는 것이 여러 동물실험에서 보고되었다. 그러나 2-DG가 심장기능에 유익한 작용을 나타내는 여부는 아직 불분명하다. 이 연구에서는 항암제 부작용으로 심근손상을 일으키는 독소루비신 투여로 일어나는 심근세포 사멸에 대해 2-DG가 억제 작용을 나타내는 여부를 검토했다. 신생아 쥐의 심근세포를 0.5mM의 2-DG로 처리하면 독소루비신으로 유도된 심근세포의 손상과 세포사멸을 현저하게 억제했다. 2-DG는 세포 내 ATP량을 17.9% 감소시켰지만, 독소루비신으로 인한 현저한 ATP 고갈은 저지되고, 이것이 2-DG에 의한 심근세포 사멸의 억제에 글리시파지 기여하고 있다고 생각되었다. 또한 2-DG는 AMP-활성 단백질 인산화효소(AMPK)의 활성을 높였다. AMPK 신호 억제제(compound C 또는 간섭 RNA)를 투여하면, 2-DG의 심근세포 보호 작용은 저지되었다. 반대로, 약이나 유전자적 방법으로 AMPK 활성을 강화하면 독소루비신의 심근세포 손상은 억제되었다. 2-DG와 AMPK 활성화제를 병용하면 상가효과는 확인하지 않았다(참고: 모두 동일한 메커니즘으로 독소루비신에 의한 심근손상을 억제하므로 병용해도 상가와 상승 효과를 얻을 수 없다는 것) 또한 2-DG는 오토파지(자가소화작용)을 유도하지만, 이 오토파지(autophagy)는 세포 내 단백질의 분해이며, 그 활성화는 세포의 상황에 따라 좋은 경우(세포 손상으로부터 보호한다)과 나쁜 경우( 세포 손상을 악화한다)가 있다. 2-DG는 오토파지를 활성화하지만, 독소루비신로 인한 세포 장애성 오토퍼지는 저지했다. 이상에서 칼로리 제한과 유사한 작용을 나타내는 2-DG는 독소루비신으로 유도된 심근세포의 손상과 세포 사멸을 억제하는 것으로 밝혀졌고, 그 작용 메커니즘으로는 ATP 량의 유지, AMPK의 활성화, 독소루비신에 의해 유도되는 오토파지의 억제 등 여러 메커니즘이 관여하는 것이 시사되었다.​이와 같이 2-DG는 암세포의 항암제 감수성이나 방사선 감수성을 높여, 정상세포에 대해서는 항암제나 방사선 손상으로부터 보호하는 작용이 있습니다. 2-DG를 항암제 치료나 방사선 치료와 병용하는 근거와 유용성은 높다고 말할 수 있습니다.​【CB1 억제는 독소루비신에 의한 심장독성을 완화한다】​칸나비노이드 수용체 CB1은 독소루비신의 심장독성을 항진시키고, CB1의 억제는 독소루비신의 심장독성을 완화하는 것으로 보고되었습니다. 다음과 같은 보고가 있습니다.Pharmacological Inhibition of CB1 Cannabinoid Receptor Protects Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity(칸나비노이드 수용체 CB1의 약리학적 억제는 독소루비신에 의해 유도된 심장독성을 줄인다) J Am Coll Cardiol 2007 August 750(6): 528-536.이 논문에서는 독소루비신으로 인한 심장독성의 in vivo(동물을 이용한 생체 내 실험) 및 in vitro(세포 배양 시스템에서의 실험)을 이용하여 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 억제제의 효과를 검토하였습니다. 내인성 칸나비노이드는 CB1 수용체를 통해 심장 기능을 저하시키는 작용이 있고, 이러한 작용은 CB1 안타고니스트(길항제)에 의해 저지할 수 있습니다. 마우스를 이용하여, 체중 1kg 당 20mg의 독소루비신을 복강 내에 1회 투여하고 5일 후 검사에서 좌심실 수축기 혈압과 좌심실 박출율이나 심박출량 등 다양한 심장 기능의 지표는 현저하게 떨어졌습니다. CB1의 안타고니스트(수용체에 결합하여 그 기능을 억제하는 약: 길항제)을 투여하면 독소루비신에 의해 발생하는 심근세포의 사멸이 억제되고 심장 기능 저하가 현저하게 개선했습니다. 즉, CB1 수용체의 기능을 억제하는 것은 독소루비신의 심장독성을 줄일 수 있다는 보고입니다.칸나비디올(CBD)는 CB1 수용체의 억제 작용이 있습니다. 다른 메커니즘에서도 칸나비디올은 심근보호 작용이 알려져 있습니다. 다음과 같은 보고도 있습니다.​Cannabidiol Protects against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy by Modulating Mitochondrial Function and Biogenesis(칸나비디올은 미토콘드리아의 기능과 신생을 제어함으로써 독소루비신 유발성 심근손상을 막는다) Mol Med. 201521(1): 38-45.【요지 발췌】독소루비신은 널리 사용되는 항종양 활성이 높은 항암제이지만, 그 용량 의존적인 심장독성에 의해 임상 사용에 한계가 있다. 독소루비신의 심장독성은 활성산소와 일산화질소에 의한 산화 스트레스의 항진이나 심근세포와 혈관내피세포의 미토콘드리아 기능 손상 및 세포사멸에 관여하고 있다. 칸나비디올(CBD)은 대마에 함유되어 있는 정신작용 활성이 없는 성분이며, 부작용은 적고, 항산화 작용과 항염증 작용을 가지며, 또한 최근에는 항종양 활성이 보고되어있다. 독소루비신 유발성 심근손상의 마우스 실험 모델을 이용하여 칸나비디올의 효과를 검토했다. 독소루비신은 미토콘드리아 신생을 억제하고, 미토콘드리아 기능을 저하시켰다. 칸나비디올의 투여는 이러한 독소루비신 유발성 심근 기능 손상을 개선하고 활성산소와 일산화 질소에 의한 세포 스트레스와 세포사멸을 줄였다. 칸나비디올은 손상된 미토콘드리아 기능과 미토콘드리아 신생을 개선했다. 이러한 실험 결과는 독소루비신에 의한 심근손상에 대한 새로운 치료법으로 칸나비디올의 유용성을 시사하고 있으며, 미토콘드리아의 기능과 신생에 대한 칸나비디올의 작용은 다른 많은 조직 손상의 실험 모델에서 칸나비디올의 작용 메커니즘을 설명할 수 있을지도 모른다.​CB1 활동을 알로스테릭 메커니즘으로 억제하는 칸나비디올은 항암제에 의한 심장과 간 손상에 따른 부작용에 대해서 억제 효과를 발휘할 가능성이 있습니다. 항암제의 부작용 예방의 서플리먼트로 칸나비디올 오일의 유용성을 나타내는 보고는 많이 있습니다.미토콘드리아의 신생과 기능을 저하시킴으로써 독소루비신에 의한 심근손상을 악화시킨다. CB1 대마 성분 Δ9-테트라하이드로칸나비놀에 의해 활성화된다. 칸나비디올은 CB1 수용체를 알로스테릭 메커니즘으로 억제한다. 따라서 칸나비디올은 CB1의 활성을 저하시켜, 미토콘드리아 신생을 항진시켜 미토콘드리아 기능을 높여, 독소루비신 심근손상을 완화한다.이상에서 심장독성이 있는 항암제 치료 중에, 한약, 코엔자임 Q10, 밀크시슬(silymarin), 생선에 함유된 도코사헥사엔산(DHA)과 에이코사펜타엔산(EPA), 칸나비디올(CBD), 2-디옥시-D-글루코스(2-DG) 등을 병용하면 항암제에 의한 심장독성을 완화하는 효과를 기대할 수 있습니다. 항암제 치료에 의한 심장 기능 저하 및 울혈성심부전의 발생을 예방하는 것은 매우 중요합니다. 또한 이들은 다른 장기 기능 손상을 완화하고 항암 작용을 강화하는 효과도 있기 때문에 암 치료 보완 요법으로 병용하는 근거가 있다고 말할 수 있습니다. 케톤식이요법(MCT Ketogenic diet)에 의한 암치료는 이곳을 참조하세요. 福田　一典(e-mail：info@f-gtc.or.jp: 영어나 일어로 문의)銀座東京クリニック 글리시파지 (긴자동경클리닉: 번역된 사이트)